がん幹細胞探索プロジェクト
スタッフ
准教授
仲 一仁
NAKA, Kazuhito
助教
大田 久美子
OHTA, Kumiko
目的、研究課題、最近の主な成果
図１ CML幹細胞のTKI抵抗性制御におけるフォークヘッド転写因子FOXOの役割
野生型（Foxo3a+/+），並びにFoxo3aノックアウト（Foxo3a-/-）マウス由来のCML 幹細胞を移植したマウスにチロシンキナーゼ阻害薬（TKI）の投与を行った。そ の結果，CML幹細胞におけるFOXO遺伝子の欠損はTKI投与後のCMLの再発を 軽減することが明らかとなった。従って，FOXOはCML幹細胞のTKI抵抗性の制 御に必須な役割を担う。
図２ TGF-β-FOXOシグナルによるCML幹細胞のTKI抵抗性制御メカニズム
CML幹細胞（CML stem cells）は分化したCML細胞（CML cells）の供給源となる。 CML幹細胞はTKIに対して抵抗性を示し，根絶を免れたCML幹細胞はCMLの再 発の原因となる。FOXOはCML幹細胞のTKI抵抗性の制御に関わっている。また， CML幹細胞のFOXOはがん微小環境細胞の作り出すTGF-βによって活性化され る。従って，TGF-β-FOXOシグナルはTKI抵抗性のCML幹細胞を治療するため の重要なターゲットとなる。
近年，一部のがんで，がん細胞を生み出すもととなる「がん幹細胞」の存在が報告されており，抗がん剤治療後の根絶を免れたがん幹細胞は再発を引き起こす原因になると考えられている。例えば，慢性骨髄性白血病（CML）患者の治療にはメシル酸イマチニブなどのチロシンキナーゼ阻害薬（TKI）が用いられているが，TKI抵抗性のCML幹細胞の残存はCMLの再発の原因となる。
私たちはCMLのマウスモデルを用いてCML幹細胞を純化し，CML幹細胞のTKI抵抗性にフォークヘッド転写因子FOXOが重要な役割を担っていることを発見した（図１）。また，このFOXOはがん微小環境細胞が作り出すTGF-βによって活性化されており，CML幹細胞を移植したマウスにTGF-β阻害薬を投与するとTKI抵抗性のCML幹細胞を抑制できることを見いだした。従って，TGF-β-FOXOシグナルはTKI抵抗性のCML幹細胞の治療薬を開発するための重要なターゲットであると考えられる（図２）。
現在，TGF-β-FOXOシグナルによるCML幹細胞のTKI抵抗性メカニズムの解明と，このメカニズムをターゲットする新しいCML治療薬の開発を目指した研究を実施している。
